Γεννημένος στις 6 Ιουνίου 1967 στο Κονέκτικατ των ΗΠΑ, ο Paul Giamatti ξεκίνησε από το χώρο του θεάτρου φτάνοντας μέχρι τις θεατρικές σκηνές του Broadway. Ταυτόχρονα η κινηματογραφική του σταδιοδρομία υπήρξε χαμηλών τόνων, επιλέγοντας σταθερά δευτερεύοντες ρόλους. Ήταν γιος του Angelo Bartlett, προέδρου του Yale University και της Toni πρώην ηθοποιού και καθηγήτριας Αγγλικών. Ακολουθώντας τις οικογενειακές επιταγές σπούδασε στο Yale Αγγλική φιλολογία, αποφοιτώντας το 1989.

Μετά το θάνατο του πατέρα του, μετακόμισε στο Seattle για να δοκιμάσει την τύχη του στο χώρο των κινουμένων σχεδίων, αφού του άρεσε να διαβάζει και να συλλέγει κόμικς. Η προσπάθεια του όμως δεν έφερε καρπούς και έτσι γύρισε στα πάτρια εδάφη για να φοιτήσει στη φημισμένη Δραματική Σχολή του Yale. Αποφοιτώντας για δεύτερη φορά από το Yale, ο Giamatti ξεκίνησε την καριέρα του στην υποκριτική σε ένα τοπικό θέατρο. Πρώτες του εμφανίσεις στις παραστάσεις 'Arcadia' του Tom Stoppard και 'Racing Demon' του David Hare. Σταδιακά άρχισε να κάνει πολλές εμφανίσεις σε τηλεοπτικές παραγωγές και μικρές κινηματογραφικές παραγωγές.

Το 1990 είχε ρόλο στη τηλεταινία 'She'll Take Romance', όμως ξεχώρισε με μια εμφάνιση στη δημοφιλή αστυνομική σειρά του ABC 'NYPDBlue' για την οποία πήρε πολύ καλές κριτικές. Σταδιακά βρήκε το δρόμο του χτίζοντας ένα ξεχωριστό 'τύπο', αποδεχόμενος μικρούς ρόλους σε πιο σοβαρές παραγωγές όπως τα «Sabrina» (1995), «Mighty Aphrodite» (1995) υπό τον Woody Allen, «Donnie Brasco» (1997) και «Deconstructing Harry» (1997) ξανά με τον Woody.

Στο Broadway, ο Giamatti έπαιξε στις 'Τρεις Αδελφές' του Τσέχωφ με το Roundabout Theatre Company ενώ την ίδια περίοδο είχε ένα μικρό ρόλο στη υπερπαραγωγή του Steven Spielberg «Saving Private Ryan» (1998) δίπλα στους Tom Hanks και Matt Damon. Συνέχισε με ρολάκια σε δυο πιο mainstream παραγωγές του 1998, τα «The Truman Show» και «The Negotiator». Στη συνέχεια βρέθηκε στην ταινία «The Cradle Will Rock» του Tim Robbins.

To 2000 βρέθηκε στα αδιάφορα «Big Momma's House» και «Duets» ενώ την επόμενη χρονιά συνεργάστηκε με τον 'διαφορετικό' Todd Solondz για το «Storytelling» αλλά και με τον Tim Burton στο «Planet of the Apes». Η επόμενη επιτυχία του στο Broadway ήταν δίπλα στον Al Pacino για το θεατρικό 'The Resistible Rise of Arturo Ui'.

Δέκα χρόνια μετά την πρώτη του κινηματογραφική εμφάνιση, το 2003, πήρε τον πρώτο σημαντικό πρωταγωνιστικό του ρόλο. Εμφανίζεται στο «American Splendor», στο ρόλο ενός καθημερινού ανθρωπάκου, του οποίου η ζωή φτιάχνει όταν ανακαλύπτει την έφεσή του προς τα κόμικ. Η ταινία κέρδισε το Μεγάλο Βραβείο της Επιτροπής στο Sundance Film Festival. Συνεχίζοντας όμως το σερί μικρών ρόλων σε mainstream παραγωγές συμμετείχε στο θρίλερ «Paycheck» του John Woo.

Ο ρόλος που τον απογείωσε όμως και τον σύστησε στο ευρύ κοινό, ήταν στο «Sideways» του Alexander Payne, στο ρόλο ενός βασανισμένου από τη ζωή οινολόγου. Η παρουσία του στην ταινία του έφερε υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα Α' Ανδρικού ρόλου. Ο Paul Giamatti εκμεταλλεύτηκε την αναγνωρισιμότητα που του έφερε η ταινία κερδίζοντας ολοένα και πιο ενδιαφέροντες ρόλους.

Κάπως έτσι βρέθηκε στην ταινία «Cinderella Man» του Ron Howard, δίπλα στον Russell Crowe. Ο ρόλος του προπονήτή πυγμαχίας του έφερε ακόμη περισσότερες διακρίσεις και τελικά μια υποψηφιότητα για ένα βραβείο Oscar B' Ανδρικού ρόλου. Με τη χαρακτηριστική φωνή του ο Giamatti έντυσε ηχητικά τις ταινίες κινουμένων σχεδίων «Robots» (2005) και «The Ant Bully» (2006).

Το 2006 είχε την τύχη να επιλεγεί από τον M. Night Shyamalan για τον πρώτο ρόλο στο πολυαναμενόμενο θρίλερ «Lady in the Water». Η ταινία απογοήτευσε κοινό και κριτικούς, παρότι όλοι αναγνώρισαν την καλή ερμηνεία του Paul Giamatti. Οι υποκριτικές του ικανότητες αναδείχθηκαν στην ταινία εποχής «The Illusionist» δίπλα στον Edward Norton και στην Jessica Biel.

Φέτος τον συναντάμε για πρώτη φορά σε ρόλο 'κακού', καταδιώκοντας τον Clive Owen και την Monica Bellucci στο «Shoot 'Em Up», μια ταινία που χαρακτηρίζεται από την έντονη βία. Ταυτόχρονα κράτησε ένα ρολάκι στην οικογενειακή ταινία «The Nanny Diaries» με την Scarlet Johansson. Στα επόμενα σχέδια του Paul Giamatti περιλαμβάνονται ρόλοι σε διάφορες ταινίες, ανάμεσά στις οποίες τα «Fred Claus» και «Bubba Nosferatu».